Genetika ikuspuntutik, gaixotasunak kromosomikoak, monogenikoak ala poligenikoak izan daitezke (1):

Gene baten sekuentziaren barnean bi alde inportante topa dezakegu: kodifikatzailea ez dena (introia) eta proteina kodifikatzen duena (exoia) (1. Irudia). Aldaketaren bat sekuentzia kodifikatzailean gertatzen bada, ondorio fisiologiko bat izan dezake, bere efektuaren garrantzia aldaketa mota ahala izango da (2. Irudia).

Diabetesa, gaixotasun metaboliko bat da eta hipergluzemia kronikoak karakterizatzen du. Hipergluzemia hau hiru kausa honen ondorioz sor daiteke: insulinaren jariaketa ezohikoaz, bere disfuntzioaz ala bien konbinazioaz (2). Genetikoki, ugariena poligenikoa da eta honen barnean 1 motako eta 2 motako diabetes mellitus ezagutzen da. Bestaldetik, diabetesa monogenikoa oso arraroa da diabetesa guztiko %1-3a delarik. Honen barne beste bi mota desberdin ditzakegu: jaioberriko diabetesa eta MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) delakoa (3).

Jaioberriko diabetesa frekuentzia oso baxuko gaixotasuna da (diabetes guztien %0,25a) eta bizirik jaiotako 400.000 umeetatik batean du eragina (4). Hala ere, aztertu berri diren datuen arabera gaixotasunaren benetako jazoera handiagoa izango litzateke: 1/100000 (5). Umearen lehenengo hilabeteetan hipergluzemiaren agerpena eta gutxienez 15 eguneko insulina tratamendua du ezaugarri. Lehenengo 6 hilabetetan diagnostikaturiko diabetesak gehienetan akats monogenikoengatik sortzen direla esan genezake, bestalde adin honen ondoren diagnostikatuek, orokorrean 1 motako diabetesa izaten dute (6).

Gaixoengan beste sintoma batzuk ere ager daitezke, hazkuntza arazoak, deshidratazioa eta ketoazidozia esaterako, larriak izan daitezkeelarik, koma barne. Jaioberriko diabetesean, insulinaren menpekotasunaren arabera bi klinika mota desberdindu ohi dira: iragankorra eta iraunkorra. Hauen artean ordea, ez dago desberdintzen duen ezaugarri klinikorik (7). Azken urteetan aurrerapen nabarmenak eman dira gaixotasunaren oinarri molekularrari dagokion arloan, eta hori dela eta hiru egoera posible identifikatu dira hormona honen galera azaltzeko: arearen edo beta-zelulen garapenean aldaketak, beta-zelula helduen aldaketa funtzionalak edota apoptosia dela eta beta-zelula kopuruaren murrizketa (Taula 1).

 

Jaioberriko diabetes iragankorra insulinaren ekoizpenean eragiten duen garapen arazoa da, jaiotza ostean desagertzen da, 12. astearen inguruan, eta jaioberriko diabetesen %50-60a osatzen da. Gaixo hauek jaiotzean pisu baxua izaten dute, haurdunaldian utero barneko hazkuntza atzerapena dela eta. Hazkuntzaren atzerapen hau nabarmenagoa da pisuan altueran baino, hori dela eta jaioberriak desarmonikoak izan ohi dira (8). Datu hauen arabera, insulinaren jariaketa haurdunaldiaren azkenengo garaian ematen dela dirudi. Kasu hauetan autoimmunitate eta 1 motako diabetesarekin erlazionatu den HLA haplotipoaren probak negatiboak dira (6).

Gaixo gehienak aurrenengo urtean baino lehen sendatzen dira baina hauen %50ak glukosaren intolerantzia edo diabetesa jasaten dute berriro haurtzaroaren azken urteetan edo gaztaroan. Hala ere, oraindik ez dago argi gaixotasunaren berragerpen hau insulinaren galerari edota insulinaren erresistentzia bati dagokion. Ondorioz eta zenbait ikerlariren arabera, gaixotasunaren mota iragankorra beta-zelularen akats iraunkor baten ondorioz agertuko litzateke eta akats honen adierazpena aldakorra izango litzateke hazkuntza eta garapenean. Beraz, oso garrantzitsua da gaixo hauen jarraipena.

Definizioz jaioberritan agertzen den diabetesa da baina kasu honetan ez da desagertzen. Ez dago ezaugarri klinikorik, beste ezaugarri dismorfikorik ezean, jaioberri diabetiko batek mota iragankorra edo iraunkorra jasango duen iragartzeko. Hala ere diabetiko iraunkorrek ez dute beti hazkuntza atzerapena izaten eta jasaten dutenean bai pisuari bai altuerari eragiten die, beraz kasu hauetan jaioberri armonikoak dira. Orokorrean, zertxobait beranduago diagnostikatzen dira (8).

Zein mekanismo molekularrek hartzen dute parte gaixotasunaren garapenean?

Akats genetiko desberdinak identifikatu dira jaioberriko diabetesean:

- 6q24 xingola: kasu iragankor gehienek 6. kromosomako beso luzean (6q24) akats genetikoak dituzte. Pertsona osasuntsuengan, amarengandik jasotako 6. kromosoma inprontatuta dago (ez da adierazten), beraz aitarengandik jasotako kopia bakarrik adieraziko litzateke. Ikerketa desberdinetan aztertutako jaioberri diabetiko iragankorrengan, 6. kromosomako beso luzearen adierazpen bikoitza ikusi da. Adierazpen bikoitza hau 3 mekanismo desberdinengatik eman daiteke: Aitaren isodisomia 6. kromosoman, aitarengatik jasotako 6q24 bandaren duplikazioa eta inpronta galera amarengandik jasotako 6. kromosoman (9-11).

- ATParentzat sentikorra den potasioaren kanala: kanal hauek beta zelularen mintz zelularrean aurkitzen dira. Bi gene desberdinek osatzen dute kanala: KCNJ11 (Kir6.2) eta ABCC8 (Sur1). Glukosa beta zelulan sartzen da glukosa garraiolari esker eta glukolisiaren lehenengo pausuan parte hartzen du glukokinasak. Glukosa metabolizatzean ATParen maila igotzen da eta honek ATParen menpe dagoen potasio kanala ixten du. Itxiera honek mintz zelularra despolarizatzen du eta era berean kaltzioaren kanala irekitzen da. Kaltzioa sartzen da zelula barnera eta honek insulinaren jariapena sortzen du (3. irudia). Gene hauetan mutazio aktibatzaileak emanez gero, kanala irekita mantentzen da eta insulinaren jariapena gutxiagotzen da. Ondorioz jaioberriko diabetesa ager daiteke, nahiz iragankorra nahiz iraunkorra (12-15).

- Insulinaren genea: azken urteetan argitaratutako zenbait artikulutan, mutazio puntualak deskribatu dira insulinaren genean mota iraunkorra jasaten duten umeengan. Kasu hauetan ere umeek jaiotzean pisu baxua izaten dute (16-19).

- Beste zenbait gene: badira beste zenbait gene jaioberriko diabetesean mutatuak agertzen direnak baina kasu hauetan, beste sindrome batzuei lotuta agertzen dira: arearen agenesia, IPEX sindromea, zerebeloko hipoplasia (IPF-1, FOXP3, PTF1A …) (20-23).

 

Azken hamar urte hauetan aurrerapen izugarria gertatu da diabetes monogenikoan, konkretuki orain %50-70 pazienteen gene arduraduna identifikatzeko gai baikara. Eta diagnostiko honek bere garrantzia dauka beraien pronostikorako eta tratamendurako. Betidanik jaioberriko diabetes iraunkorrarekiko tratamendua betirako insulina injekzioak ziren, baina gaur egun badakigu ATPrentzat sentikorra den potasioaren kanaletan mutazioren bat aurkitzen bada, tratamendua aldatu beharko litzatekeela, eta insulina injektatu beharrean sulfonilurea izeneko tratamendua (pilula) erabili. Sulfonilureek kanala itxita mantentzen dute eta horrela insulinaren jariatzea ez litzateke gutxiagotuko (24;25).

Bestaldetik, genetika eta klinika batera doazenean, informazio interesgarria sor daiteke (Taula 2) eta honek laguntzen digu hurrengo pazienteen ikerketa genetikoa egiteko momentuan.

Laburbilduz, diagnostiko genetikoak zenbait arlotan lagun diezaioke gaixoari, baita familiari ere. Alde batetik, gaixotasunaren garapenean bidera gaitzake eta, horrela, kasu bakoitzean tratamendu egokiena ezarri. Eta bestalde, jaioberrien diabetesa duten umeen familiei kontseilu genetiko hoberena proposatzen laguntzen du.

 

 

Taula 1. Jaioberriko diabetesaren mota nagusiak, beraien oinarri genetikoa, komorbilitatea eta tratamendua ((8;26;27)). AD: autosomika dominantea, AR: autosomika atzerakorra, DEND: Developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes sindrome. Dx: adina diagnostikoan, TND: Jaioberriko diabetes iragankorra, PND: Jaioberriko diabetes iraunkorra, d: egunak